他汀類藥物,，即3-羥-3甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,，為一類臨床廣泛使用的口服降脂藥。主要作用為降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平,，達到預(yù)防和治療心血管疾�,。ㄈ绺吣懝檀佳�癥、冠心�,。┑哪康�,。國內(nèi)上市的他汀類產(chǎn)品包括：辛伐他汀、洛伐他汀,、普伐他汀,、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀,、氟伐他汀,、匹伐他汀。
　　近期,，美國,、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關(guān)他汀類藥品的安全性信息，警示他汀類的血糖異常等不良反應(yīng)和藥物相互作用,，并修訂了藥品說明書,。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心針對其安全性問題進行了分析和評估，并向廣大醫(yī)務(wù)人員和公眾發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報,，以促進臨床安全,、合理使用他汀類藥品。
　　一,、血糖異常
　　血糖異常為他汀類新的不良反應(yīng),，臨床試驗及個例報告發(fā)現(xiàn)該類藥品可引起患者血糖異常,，表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高,、新發(fā)糖尿病,、糖尿病血糖控制惡化等。為此,，歐盟和美國藥品監(jiān)管部門先后對此風(fēng)險進行了評估,，并得出了相似的結(jié)論，認為他汀類的使用與新發(fā)糖尿病,、糖化血紅蛋白和/或空腹血糖水平升高存在較為明確的相關(guān)性,。
　　（一）血糖異常風(fēng)險及證據(jù)
　　與他汀類藥品相關(guān)的臨床試驗和薈萃分析證實了此類藥物與血糖異常風(fēng)險的相關(guān)性,。有關(guān)瑞舒伐他汀的一項臨床試驗（JUPITER）結(jié)果顯示,，與接受安慰劑治療的患者相比，瑞舒伐他汀治療組患者中報告的糖尿病增加了27%,。在涉及普伐他汀和阿托伐他汀的臨床試驗中（PROVE-IT TIMI 22）發(fā)現(xiàn),，大劑量阿托伐他汀與血糖控制惡化有關(guān)。Sattar等對包括91,140例受試者的13項他汀類藥物試驗進行了一項薈萃分析,，結(jié)果表明他汀類藥物治療可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險升高9%（OR=1.09,；95%CI 1.02-1.17），各試驗之間基本無異質(zhì)性,。經(jīng)研究者計算,，該結(jié)果表示每1000人/年將增加約1例糖尿病患者。Rajpathak等的薈萃分析包含了6項他汀類藥物試驗,，共計57,593名受試者,，同樣指出糖尿病風(fēng)險有輕微升高（RR=1.13，95%CI 1.03-1.23）,，也沒有證據(jù)說明各試驗之間存在異質(zhì)性,。
　　歐盟評估結(jié)論認為，已有充分證據(jù)證明他汀類的使用與新發(fā)糖尿病相關(guān),，并將他汀類歸類為可能引起血糖升高的藥物,。盡管如此,與他汀類治療出現(xiàn)的糖尿病病例相比，在相同治療期間內(nèi)該類藥品可減少更多的死亡或心肌梗死,、中風(fēng)或冠狀動脈血運重建病例,，因此，他汀類藥物的效益-風(fēng)險比仍是正向的,。歐盟進一步指出,，此風(fēng)險主要存在于那些已存在發(fā)生糖尿病風(fēng)險的患者中，包括基線空腹血糖升高(為評價的關(guān)鍵因素),、高血壓史,、甘油三酯升高以及基線體重指數(shù)增加,。因此，應(yīng)當(dāng)依據(jù)相關(guān)指南對危險人群（如空腹血糖5.6~6.9 mmol/L之間,，體重指數(shù)大于30kg/m2,，甘油三酯升高或患高血壓）在臨床癥狀和生化指標(biāo)兩方面進行監(jiān)測。
　�,。ǘ�）國��(nèi)外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況
　　2004年1月1日至2012年3月31日,，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共檢索到7例與他汀類藥物使用及血糖異常相關(guān)的病例，涉及的藥品包括：辛伐他汀1例,、阿托伐他汀3例、瑞舒伐他汀3例,。不良反應(yīng)表現(xiàn)為：血糖或空腹血糖升高,、新發(fā)糖尿病等，開始服藥至發(fā)現(xiàn)血糖異常不良反應(yīng)時間為1~3個月,，不良反應(yīng)結(jié)果均為好轉(zhuǎn),。
　　典型病例：患者男，55歲,，因高血壓,、高血脂癥，一直服用氯沙坦/氫氯噻嗪,、阿司匹林,、酒石酸美托洛爾治療。2010年1月24日加服阿托伐他汀20mg/次,，一日一次降血脂治療,，用藥前測血糖，餐前空腹6.16mmol/L,餐后2小時6.24mmol/L,，服用至2010年3月3日測血糖,，餐前空腹6.95mmol/L，餐后2小時8.45mmol/L,，血糖升高明顯,，懷疑為阿托伐他汀所引起，遂停用此藥,。2010年3月20日測餐后2小時血糖降至正常（5.7mmol/L）,。
　　檢索世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，截至2012年4月6日,，我國上市的8個他汀類藥物中,，有關(guān)血糖異常相關(guān)不良反應(yīng)共計2540例次，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)：高血糖,、糖尿病,、糖耐量異常,、糖尿病加重、低血糖等,。相比較,，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血糖異常報告比例較高,。
　　二,、藥物相互作用
　　他汀類藥物通過肝酶CYP3A4代謝，因此,，理論上認為對該酶有抑制作用的藥物,，均可導(dǎo)致他汀類暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險,。此外,，一些研究也證實了此類相互作用風(fēng)險的存在。
　　近期,，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對他汀類與人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑的相互作用進行了警告,。HIV蛋白酶抑制劑是治療HIV感染的抗病毒藥物，包括洛匹那韋,、達蘆那韋,、沙奎那韋、阿扎那韋,、利托那韋等,。HCV蛋白酶抑制劑是用于治療丙型肝炎感染的抗病毒藥物，包括波普瑞韋（boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir）,，但均未在我國批準(zhǔn)上市,。這兩類藥品均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能增加他汀類的血藥濃度,，并增加肌肉損傷的風(fēng)險,。
　　除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，與其他CYP3A4抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣的風(fēng)險,，如伊曲康唑,、酮康唑、紅霉素,、克拉霉素,、泰利霉素、奈法唑酮,、環(huán)孢素,、胺碘酮、地爾硫卓等。
　　為控制藥品相互作用帶來的風(fēng)險,，美國FDA修訂的說明書除增加了對于他汀類藥物與HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況的描述外,，部分品種還增加了劑量限制，如與奈非那韋合用,，阿托伐他汀日劑量不超過40mg,，與阿扎那韋/利托那韋合用，瑞舒伐他汀日劑量不超過10mg,。此外,，由于洛伐他汀和辛伐他汀對CYP3A4酶比較敏感，禁止這兩種藥品與HIV或HCV蛋白酶抑制劑合用,，詳見下表,。

　　三,、建議
　　他汀類是治療高膽固醇血癥,、預(yù)防心血管疾病的有效藥品。由于患者可能需要長期用藥,，因此醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)充分重視此類藥品的安全性問題,，詳細了解他汀類的禁忌癥,、不良反應(yīng),、注意事項、相互作用,。在治療前醫(yī)生應(yīng)詢問患者的既往病史（如肝腎功能障礙,、糖尿病）和聯(lián)合用藥情況,，將可能存在的安全性隱患告之患者,，在增加劑量或調(diào)整治療方案時，應(yīng)密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,。
　　對于他汀類的血糖異常風(fēng)險,，如果患者出現(xiàn)多尿、多飲,、多食,、疲乏等懷疑與糖尿病或血糖紊亂有關(guān)的癥狀，立即向醫(yī)生咨詢,，以明確病因并采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧�,。建議使用他汀類的糖尿病患者密切監(jiān)測血糖狀況，如果出現(xiàn)血糖控制惡化,，應(yīng)立即就診,。
　　由于他汀類與較多藥物存在相互作用，建議患者在治療前將所有正在使用的藥品告之醫(yī)生,，并認真閱讀藥品說明書,，與醫(yī)生就用藥的安全性問題進行有效地的交流,，保護自身健康利益。
　　建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強對藥品安全性的研究,，進一步完善藥品說明書和標(biāo)簽中不良反應(yīng),、相互作用等信息。加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測力度,，加強與醫(yī)生的信息溝通,，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。